接種Prevnar後再接種PPV23
Prevnar (PCV7)適用於使嬰兒與幼童產生主動免疫反應，藉以預防4、6B、9V、14、18C、19F及23F等莢膜血清型的肺炎鏈球菌所引起的侵入性疾病。其常規免疫接種時程為在2、4、6、及12-15個月大時接種。至於先前未接種疫苗之較大嬰兒與兒童中的其它相關使用資訊，請參見處方資訊。1
施打Prevnar的決定應以其對侵入性肺炎球菌疾病的預防效果為主要考量基礎。和任何疫苗一樣，Prevnar並不能使所有接種此疫苗的人都完全免除罹患侵入性肺炎球菌疾病的風險。1
接種Prevnar使嬰兒與幼童產生主動免疫反應，亦可預防此疫苗所涵蓋之血清型所引起的中耳炎。不過，就此疫苗中的血清型而言，一般認為其對中耳炎的預防效果要明顯低於其對侵入性疾病的預防效果。再者，除了此疫苗所涵蓋的肺炎鏈球菌血清型之外，還有許多生物體也會引發中耳炎，因此一般認為此疫苗對所有導因之中耳炎的預防效果並不高。1
重點摘要
· 接續施打Prevnar (PCV)和23價肺炎球菌多醣疫苗(PPV23)方面的資料相當有限。
· 研究人員曾針對鐮狀細胞疾病(SCD)小兒病患2,3,7,8、復發性中耳炎(OM)小兒病患9,10、及少數健康兒童11-16探討接續施打PCV和PPV23的效果。此外，研究人員也曾針對高危險群成人17-19與健康成人20,21探討接續施打這兩種疫苗的效果。
· 雖然這些研究的終點評估指標並不盡相同，但有些研究顯示，先接種PCV再接種PPV23的方式確可引發追加劑反應或抗體再生反應。
· 對24至59個月大的高危險群小兒病患，美國小兒科學會(AAP)與美國疾病控制預防中心(CDC)的免疫接種諮詢委員會(ACIP)都建議採用接續施打Prevnar與PPV23的方式。4-6
○ 對24至59個月大的高危險群小兒病患，AAP建議應於接種最後一劑PCV的至少6至8週之後再接種一劑PPV23。4 ACIP則建議在接種最後一劑PCV的至少2個月之後再接種一劑PPV23。ACIP另外還建議，對某幾類高危險群兒童，應考慮在接種前一劑PPV23的3至5年後再多接種一劑PPV23。5
○ ACIP指出，雖然施打PCV後再施打PPV23的安全性相關資料極為有限，但確實有機會可為24至59個月大的高危險群小兒病患提供額外的血清型涵蓋率，這也解釋了接續施打這兩種疫苗的適當性。5
臨床試驗資料與專家建議
Prevnar仿單之注意事項中的一般注意事項即註明了以下資訊：1
對³24個月大且患有鎌狀細胞疾病、無脾症、HIV感染症、慢性疾病或是免疫功能減弱的兒童，肺炎球菌接合疫苗[PCV]並不能取代23價肺炎球菌多醣疫苗[PPV23]。先施打Prevnar再施打PPV23的相關資料極為有限。在一項隨機分組的研究中，有23位³2歲且患有鎌狀細胞疾病[SCD]的兒童於接種兩劑Prevnar後再接種一劑多醣疫苗，或是僅接種一劑多醣疫苗。這項小型研究顯示，接續施打這兩種疫苗的安全性和免疫反應都和單獨接種一劑多醣疫苗相同。2
在上述研究中，就接合疫苗中的所有血清型而言，PCV加PPV23組之受試者所達到的幾何平均抗體濃度(GMC)都要高於PPV23組的GMC。研究人員也評估了PCV是否能夠刺激身體對PPV23的反應。在接種PPV23之後，就PCV中的所有血清型(除了18C之外)而言，PCV加PPV23組之受試者的GMCs都有升高的現象，並且都要高於PPV23組所達到的GMC。這些結果顯示，接合疫苗或可刺激身體對PPV23的反應(由於樣本數太少，因此限制了檢出具統計意義之差異的能力)。接種PPV23之後，PCV加PPV23組與PPV23組中的發燒通報率分別為4/11與2/11。2
Vernacchio等人3曾針對上述研究中的兩個試驗組利用兩種不同的方法檢測受試者對7種疫苗血清型所產生之功能性抗體的濃度：即調理吞噬細胞分析法(OPA)與IgG ELISA分析法。研究人員並就各個血清型評估兩種方法所測得之抗體濃度間的關聯性。結果發現這兩種分析間確有關聯(所有血清型的p值都<0.001)。就所有的7種血清型而言，接種兩種疫苗之試驗組中所測得的幾何平均調理吞噬細胞抗體濃度都要高於僅接種PPV23的試驗組。就血清型6B、14、18C、19F與23F而言，兩組間的差異都達到具統計意義的程度。從ELISA分析法所測得的IgG抗體濃度來看，PCV加PPV23組的檢測結果也要高於PPV23組，就血清型14與19F而言，兩組間的差異也達到具統計意義的程度。
AAP建議，對24至59個月大且患有SCD、無脾症、人類免疫不全病毒(HIV)感染症及其它高危險疾病的兒童，可於施打PCV之後接續施打PPV23。應於接種最後一劑PCV的至少6至8週之後再接種一劑PPV23。4 ACIP表示，對某些24至59個月大的兒童(屬於特定高危險群的兒童)，以及先前曾接種PCV的兒童，應於24至59個月大時以及接種最後一劑PCV的³2個月之後接種一劑PPV23。5 這項建議也涵蓋接受人工耳蝸植入手術的患者；他們都應依據ACIP針對高危險群所制定的時程接種PCV7及(或)PPV23。如果可能的話，計劃接受人工耳蝸植入手術的患者應於進行手術的³2週前依當時年齡接種適當的肺炎球菌疫苗。6 對某幾類高危險群兒童，應考慮在接種前一劑PPV23的3-5年後再多接種一劑PPV23。5 ACIP更進一步指出，雖然施打PCV後再施打PPV23的安全性相關資料極為有限，但確實有機會可為24至59個月大的高危險群小兒病患提供額外的血清型涵蓋率，這也解釋了接續施打這兩種疫苗的適當性。5
研究人員曾針對患有SCD2,3,7,8、復發性中耳炎(OM) 9,10的小兒病患及健康兒童11-16探討接續施打PCV和PPV23的效果。此外，研究人員也曾針對高危險群成人17-19與健康成人20,21探討接續施打這兩種疫苗的效果。採用Prevnar或載體蛋白與Prevnar相同之肺炎球菌接合疫苗所進行的研究，摘要說明如下。7-10,13-15,20,21
小兒SCD
O’Brien等人7曾針對2個月大且患有SCD及未患有SCD的嬰兒評估7價肺炎球菌接合疫苗的安全性及免疫生成性。46名於2個月大時進入研究的嬰兒(其中35名患有SCD，11名未患有SCD)於2、4、6個月大時各接種一劑Prevnar，其中患有SCD的嬰兒並於24個月大時接種一劑PPV23 (時程A)。16名12個月大的兒童(其中13名患有SCD，3名未患有SCD)於12個月大時接種一劑Prevnar，其中患有SCD的兒童並於24個月大時接種一劑PPV23 (時程B)。兩組中共有33名患有SCD的嬰兒於24個月大時接種一劑PPV23。在依據時程A接種Prevnar的患有SCD及未患有SCD的嬰兒中，就Prevnar中的7種血清型而言，血清抗體濃度都有明顯升高的現象。完成3劑疫苗接種系列的一個月之後，依血清型而異，有89%-100%的受試者達到>0.15 mcg/mL的抗體濃度，並有56%-100%的受試者達到>1.0 mcg/mL的抗體濃度。在依據時程B接種疫苗的嬰兒中，分別有53%-92%及31%-71%的受試者達到0.15 mcg/mL以上及1.0 mcg/mL以上的抗體濃度。兩個試驗組的抗體濃度在24個月大之前都有下降的現象，但在程度上並未因罹患SCD的狀態或所採用的疫苗接種時程而有任何明顯的差異。就所有的7種血清型而言，在33名於24個月大時接種PPV23的兒童中，有32名達到³1.0 mcg/mL的抗體濃度。最常見於報告的反應包括中度局部反應(發紅、大小超過25分硬幣的腫塊、以及肢體活動力減弱)及發燒(肛溫>38℃)，發生率分別為15%與9.5%。研究人員在結論中指出，患有SCD的嬰兒可對疫苗產生反應，且所達到的抗體濃度至少和未患有SCD的嬰兒相當。追加接種PPV23之後，就接合疫苗中的7種血清型而言，採用時程A或B之兒童的抗體濃度都有明顯升高的現象。
Nowak-Wegrzyn等人8曾針對患有SCD (n=28 SCD)及未患有SCD (n=7)的嬰兒評估於2、4、6個月大時接種Prevnar，再於24個月大時追加接種一劑PPV23的免疫反應。另一組兒童(10名患有SCD，3名未患有SCD)則是於12個月大時接種一劑Prevnar，再於24個月大時追加接種一劑PPV23。研究人員並針對血清型6B與14檢測血清中的調理素活性。患有SCD的嬰兒在接種3劑Prevnar之後，就這兩種血清型而言，中位調理素活性都有明顯升高的現象。其檢測值在12個月大與24個月大時都有逐漸下降的現象，但在接種PPV23之後便會明顯升高。患有SCD之嬰兒的平均調理素活性檢測值和未患有SCD的嬰兒相當。在12個月大的試驗組中也呈現出類似的反應。在確知於2個月大時開始接種疫苗可有效預防疾病之後，較大兒童組即停止繼續收錄受試者，因此，較大病童的樣本數便不足以提供有意義的統計比較結果。這項研究並未報告安全性方面的資訊。
小兒復發性中耳炎
Breukels等人9曾探討接種7價PCV並於接種PCV的6個月後再接種一劑PPV23所引發的抗體反應。共有5位2.1至12.5歲且併有耳溢漏現象的復發性急性中耳炎(AOM)病童參與研究。所有受試者都可對PCV中的所有肺炎球菌血清型產生IgG1抗體反應。不過，受試者對PCV所產生的IgG2反應並不佳，尤其是對血清型6B、9V、19F及23F。接種PPV23可使IgG2抗多醣抗體的濃度升高11.5至163倍。研究人員表示，必須進行更大型的研究才能獲得進一步的瞭解，並且要有未預先接種PCV的對照組。這項研究並未報告安全性方面的資訊。研究人員在結論中指出，先接種PCV再追加接種一劑PPV23的方式，可以克服IgG2多醣抗體不足的問題。
Veenhoven等人10的研究收錄了383位1至7歲且在進入研究前一年內曾發生³兩次AOM的受試者。依年齡(12至24個月大vs 25至84個月大)與先前發生AOM的次數(2或3次vs 4次以上)將受試者分成四組後再進行隨機分組。受試者於接種PCV後再分別接種PPV23或是A型或B型肝炎疫苗。依據完成疫苗接種1個月後開始算起之18個月期間的臨床AOM發生次數，評估接種肺炎球菌疫苗的預防效果。就此群研究對象而言，合併接種肺炎球菌接合疫苗與多醣疫苗並未能顯現出有效預防AOM的效果(治療意圖分析：相對風險為1.25，95% CI為0.99-1.57)。接種肺炎球菌疫苗或肝炎疫苗之後，均未出現任何的嚴重不良反應。
健康兒童
Antilla等人13曾針對成人血清中的血清型6B、19F及23F，探討血清型特異性IgG的濃度、亞型、及結合力(avidity)對調理吞噬細胞活性(OPA)的影響，並和嬰兒進行比較。成人係以數種不同的PCVs (n=32)或PPV23 (n=10)進行免疫接種。嬰兒(n=16)則是於2、4、6個月大時接種六價PCV疫苗，並於15個月大時以同樣的PCV或PPV23進行追加接種。成人皆可對疫苗產生反應，其IgG總濃度、IgG1濃度、IgG2濃度(IgG2為主要的亞型)、以及抗體對肺炎球菌莢膜多醣體的OPAs都有升高的現象。在平均抗體結合力方面並未發現任何明顯升高的現象。嬰兒體內之抗體濃度與OPAs的動力學概況都和成人類似。不過，嬰兒體內的主要亞型乃是IgG1，但大多數的嬰兒在一開始及接種追加劑之後都是先生成IgG2。研究人員並針對IgG總濃度、IgG2/IgG1比、及相對抗體結合力對OPA的影響進行分析。結果發現，從成人與嬰兒血清中的所有血清型來看，都只有IgG的濃度會對OPA產生明顯的正面影響。研究人員指出，這些結果顯示，對成人與嬰兒體內對抗肺炎鏈球菌的OPA而言，IgG總濃度顯然是最為重要的影響因素。
Obaro等人14曾針對2.5至2.8歲的幼童探討接種PPV23的成效，這些幼童先前都曾參與一項探討一種5價PCV之安全性與免疫生成性的研究，並曾接種b型流行性感冒嗜血桿菌接合(對照)疫苗(n=27)、2劑PCV (n=29)、或是3劑PCV (n=28)。研究人員檢測了對抗接合疫苗中之5種多醣體的抗體濃度、對血清型14所產生的IgG1及IgG2亞型抗體反應、以及對抗血清型14的血清調理活性。接種PPV23的10天之後，在兩個PCV組中，對抗接合疫苗中之5種多醣體的抗體濃度都有統計學上明顯的升高現象。這兩個試驗組對血清型14都可產生強烈的IgG1反應。追加接種PPV23之前，在先前接種PCV的兒童中，對抗14型肺炎球菌多醣體的IgG1及IgG2抗體的親和力指數在統計學上都要明顯高於對照組。在這兩個試驗組中，接種PPV23都可使IgG、IgG1及IgG2抗體的結合力指數明顯升高，並以先前接種3劑PCV之兒童中的升高程度最大。接種PPV23之後，這兩個試驗組的平均調理指數都有升高的現象。PPV23的耐受性極佳。只有一名兒童在48小時的觀察期間出現體溫超過37.5℃的現象。在接種疫苗後的24或48小時內均無任何受試者出現注射部位觸痛或腫脹的現象。研究人員在結論中指出，為幼童接種2或3劑PCV可刺激免疫系統對PPV23產生強烈而快速的反應。
O’Brien等人15曾針對60名於18至30個月大時使用1劑二價(血清型6A及23F) PCV進行基礎免疫接種的兒童探討肺炎球菌IgG抗體的動力學概況。為評估其免疫刺激作用，有20名子群受試者於完成基礎免疫接種的11至20個月後使用PPV23進行次級免疫接種。和先前接種PPV23的兒童相比較，在先前接種PCV的兒童中，PPV23可誘發較為強烈的抗體再生反應。在基礎免疫接種及次級免疫接種之後發現，免疫系統對血清型23F所產生的IgG反應都要高於對血清型6B所產生的IgG反應。在基礎免疫接種之後，血清型特異性肺炎球菌IgG抗體反應所產生的抗體幾乎都局限於IgG1亞型，但次級免疫接種則會誘發IgG1與IgG2這兩種亞型抗體。研究人員在結論中指出，PCVs似乎可刺激免疫系統對後續接種的PPV23產生再生性IgG抗體反應，這表示PCV可引發明顯具T細胞依賴性的免疫反應。免疫系統對23F所產生的IgG反應要高於對6B所產生的IgG反應，此現象表示，肺炎球菌血清型乃是PCVs之免疫生成性的主要決定因素之一。
高危險群成人
Feikin等人17曾針對67名感染HIV且CD4計數³200/µL的成人進行一項隨機雙盲試驗。這些基礎特性類似的患者在隨機分成四組後分別接種安慰劑(PL)、PCV7或PPV23。研究人員依下列組合以間隔8週的方式為受試者施打兩劑疫苗：7V-7V；7V-PPV23；PL-PPV23；以及PL-PL。受試者在接種第1劑前以及接種第1劑與第2劑的8週後接受抽血檢查；研究人員係利用IgG ELISA分析法檢測免疫系統對5種血清型(4、6B、9V、14及23F)所產生之抗體的濃度，並以調理吞噬細胞分析法檢測功能性抗體反應。接種第2劑疫苗之後，7V-7V組及7V-PPV23組所達到的抗體濃度及調理吞噬細胞活性都較高。不過，以7V或PPV23做為第二劑疫苗並未能產生使免疫反應更進一步提高的效果。在各個試驗組中，HIV病毒量的幾何平均數以及嚴重的局部性或全性反應均未出現明顯增加的現象。研究人員在結論中指出，雖然PCV在這項研究中並未顯現出超越PPV23的效益，但從數據來看，對感染HIV的患者而言，接種一劑PCV再加一劑PPV23 (藉以確保廣泛的血清型涵蓋率)或許是預防肺炎球菌疾病的最佳方式。他們認為應針對這類病患族群進行更進一步的研究。
健康成人
Shelly等人20曾針對49位健康狀態穩定的較高齡成人(60至78歲)與50位健康的較年輕成人(18至45歲)進行研究，各年齡群的受試者在隨機分組後分別接種一劑5價PCV或PPV23。為了評估接續式免疫接種是否可能改善老年人對肺炎球菌疫苗的反應，接種PCV的受試者皆於2個月後再接種一劑PPV23。研究人員以ELISA分析法檢測受試者對血清型14及6B所產生之血清型特異性IgG的總濃度。不論所接種的是哪一種疫苗，較年輕與較高齡的受試者大部份都可對血清型14產生抗體反應；接種PCV之受試者的反應並無任何明顯改善的現象。在年輕成人中，就血清型6B而言，PCV具有較高的免疫生成性(P=0.15)，接種疫苗1個月後的幾何平均抗體濃度也是以接種PCV的受試者較高(P=0.04)。接種任何一種疫苗之後，較高齡成人對血清型6B的反應都較差，接種PCV或PPV23的結果並無任何差異。接種任何一種疫苗之後，都有少數受試者可在鼻分泌物中檢測出黏膜IgA反應。為接種PCV的受試者另外再施打PPV23之後，並未使受試者對兩種測試血清型產生明顯的額外反應。整體而言，接種疫苗後7天內最常見於報告的不良反應為局部注射部位疼痛，PCV組與PPV23組中之較年輕成人與較高齡成人中的通報病例數分別為：19例與1例；12例與1例；以及18例與7例。其它的評估症狀包括：發燒³38℃；發紅>20 mm；腫脹>20 mm；肌肉疼痛；關節痛；以及頭痛。在較年輕的成人中，接種PCV之後的疼痛(P=0.04)及頭痛(P=0.02)的發生頻率都要比接種PPV23之後高。在較高齡的成人中，疼痛或其它症狀的發生頻率在接種PCV或接種PPV23的受試者間並無任何明顯差異。和一開始就接種PPV23的受試者相比較，在較年輕的成人中，後續再接種PPV23者發生疼痛(P=0.052)、發紅(P=0.08)及腫脹(P=0.004)等反應的比例較高，在較高齡的成人中，後續再接種PPV23者發生疼痛反應的比例也較高(P=0.02)。研究人員在結論中指出，以更強力的PCVs配方或更有效的PCVs免疫接種時程來增強老年人之免疫生成性的可能性是存在的，且此類疫苗一直都是用以提高肺炎球菌疫苗在老年人中之成效的選擇之一。
Powers等人21曾在一項針對46位³50歲之健康成人所進行的雙盲隨機試驗中評估過一種5價PCV疫苗的反應生成性及免疫生成性。受試成人一開始先接種PCV或PPV23。接種PCV之受試者中的不良反應(大多為局部性反應)發生率要高於接種PPV23的受試者(P<0.05)。在18位發生局部疼痛或僵硬反應的PCV組受試者中，有3位的反應被歸類為嚴重反應，但12位發生不良反應之PPV23組受試者的反應都被歸類為輕度反應。接種PCV之受試者對血清型19F所產生的抗體濃度較低，對23F所產生的抗體濃度則較高。就5種血清型中的4種而言，PCV組接種疫苗後的平均抗體濃度和PPV23組並無明顯差異[唯一的例外是接種疫苗6個月後之19F抗體的GMC較低(P<0.05)]。6個月後，研究人員為最初接種PCV的受試者施打PPV23，並為最初接種PPV23的受試者施打安慰劑。和安慰劑組相比較，PPV23組中的局部反應通報率明顯較高。和接種兩次PPV23的受試者相比較，一開始先接種PCV之試驗組中的局部反應較多。在一開始先接種PCV然後再接種PPV23的受試者中，抗體濃度有略為升高的現象，其GMCs升高了1.1至2.4倍，但並未明顯高於接種基礎疫苗後的抗體濃度或是接種單劑PPV23之受試者中的抗體濃度。研究人員在結論中指出，對健康的較高齡成人而言，接種PCVs可能並無法提供超越PPV23的效益。
結 論
雖然這些研究的終點評估指標並不盡相同，但有些研究顯示，對嬰兒、較大兒童與成人而言，先接種PCV再接種PPV23的方式確可引發追加劑反應或抗體再生反應。對24至59個月大的高危險群小兒病患，AAP與CDC的ACIP都建議採用接續施打Prevnar與PPV23的方式。
CTF/PRV013/rr 04-11-05
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