紅到發紫的生物分子NO

                                         1998.5.27

      說到NO有很多人不知道它是什麼東西？作什麼用？有什麼重要性？但是如果提到Viagra威而剛藥片治性無能的風糜全球且造成大搶購，則大家應該稍知它是什麼東西了！其實目前醫學上重大突破的新應用上有一半以上與NO近五年研究有關，威而剛當不例外。另外心絞痛常使用的Nitrostat (GlycreyI trinitrate)舌下含片也是典型NO對冠狀動脈血管鬆弛應用上的最早實例，近來更在新生兒肺動脈高血壓症的lnhaled NO呼吸治療上得到初步不錯的成績。在感染免疫學上的敗血症休克研究與神經學上的多發性硬化症研究也有大量的NO機轉新知的突破。心臟學上的動脈粥狀硬化與抽菸造成血管硬化等機轉也和NO相連在一起。所以]992年NO被美國科學雜誌選上年度分子後，它已經是醫學界最紅的巨星。

人體在有必要時就會合成NO，一般人體可以經由刺激NOS(一氧化氮合成晦)把L-精胺酸(Larginine)轉變成瓜胺酸(citruline)和NO，如此一來NO即可引發一系列的殺菌與免疫工作，若NO產生在血管壁上，就有鬆弛血管肌肉的功能，當然它是經由活化cGMP促使平滑肌鬆弛的作用來達成。這樣 L-arginine →NO →cGMP 一連串血管壁生物化學合成過程，啟動了醫學界對動脈粥狀硬化、心絞痛、性無能的一長串希望曙光，目前更應用至新生兒呼吸治療PPHN(肺動脈高血壓)的Inhaled NO呼吸器上了。至於多發性硬化症可能是由於感染發生後促動T細胞與巨噬細胞去誘發NO與腦部神經細胞髓鞘硫蛋白結合所造成的傷害結果，即自體免疫病的一種。下面我們僅就NO在血管功能上的各項研究與應用一一加以探討。

血管內皮細胞層上存在有NOS(一氧化氮合成晦)與接收器，當乙醯膽鹼(Acetylcholine)與內皮細胞層上的接收器作用刺激NOS開始工作，將使精腰酸轉變成瓜胺酸並釋出NO，而這剛合成的NO即滲入血管肌肉層，並活化鳥糞核糖環晦，可以使GTP(鳥糞核糖三磷酸)轉化為cGMP(環鳥糞核糖單磷酸),cGMP再刺激血管肌肉上的蛋白質激化，使血管肌肉鬆弛。硝酸油(Nitroglycerin,Nitrostat)治療心絞痛時使冠狀動脈擴張鬆弛，即透過NO這個含有一個電子的生化分子(.N=O)。

    性無能就是沒有辦法在性行為過程中達到足夠的勃起功能或是沒有辦法達到持續維持勃起功能謂之。每年光是美國就有3千萬人有性無能困擾。性無能與年齡有關，40歲男人有39%約有此困擾，但70歲男人則有67%。以前所使用的治療方法很多 包括真空縮緊裝置、PGE1打入陰莖海綿體中等，但效果都不理想。至於口服方法也都缺乏成效。一般陰莖勃起乃是靠海綿體上的螺旋狀動脈充血造成的。當性刺激後，海綿體神經和螺旋狀動脈內皮細胞會釋出NO，而NO再刺激動脈血管肌肉層cGMP的形成，cGMP可以使血管肌肉層鬆弛，造成螺旋狀動脈血管充血引發勃起。(Sildenafil;Viagra)的藥理機轉即是選擇性抑制cGMP特別磷二脂晦(type5)，這個晦平常可在海綿體血管肌肉層中代謝掉cGMP，使血管充血與陰莖勃起漸漸消失，現在透過Viagra抑制cGMP的代謝，故可使血管充血與勃起維持較久，但先決條件是要有性刺激的發生使NO產生增加，Viagra才能負起使其不被快速代謝掉cGMP的功能。一般Viagra藥片吸收快速，約一小時內產生作用 半衰期為3-5小時。在一12位男士實驗中可看到Viagra對於觀看性刺激的性勃起有些微幫助。

    1998年5月14日波士頓醫院的lrwin Goldstein醫師結合了6家醫學中心發表了一大型Viagra性無能研究成果(NEJM 1998;338:p397-404)。Goldstein醫師研究群，總共針對532位男性作一24星期研究，分別給予Viagra 25、50、1OOmg三種，找出有效劑量。另研究，分別給予Viagra 25、50、1OOmg三種，找出有效劑量。另再針對329位男性作一12星期研究，給予1OOmg的Viagra看病人的效果與耐受性。而在第二個研究的329位男性中，後來再選225位進入一32星期有藥品標示而廣泛的研究。研究的結果是:在第一個研究中發現Sildenafil(Viagra)的劑量與男性勃起功能成強烈正比(P〈0,0001)。使用100mg劑量的男性勃起分數是基本均線的2倍高(增加100%)。在第二個研究中發現Sildenafil治療4星期後(1OOmg)可在性交中達成69%成功率，然而如果使用安慰劑則在性交中只達成22%成功率，效果非常明顯(P〈O.001)。而服用Sildenafil的男性每個月平均性交勃起成功次數為5.9，服用安慰劑則平均每月只有1.5次成功(P〈0.001)。頭痛、臉潮紅、食慾不振、視力模糊是最主要的副作用，大約佔研究中的6%-18%。這個實驗總共有92%的男性完成32星期研究。

    從這個跨院大型研究中可以知道口服Sildenafil是一項有效且可忍受的治療性無能的重要藥物。但因與Nitroglycerin同是釋出NO且作用在cGMP產生血管鬆弛作用，故有心絞痛而正在服用Nitroglycerin的病人如果同時再服用Sildenafil可能會造成低血壓致死。

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