史上最大的生物科技產業---流感病毒篇
郭明裕 醫師
2005年H5N1禽流感威脅亞、歐，最熱門的生物科技產業就數「克流感」。「克流感」乃是瑞士羅氏大藥廠1999年在歐美上市的流感抗病毒新藥，2000年在日本上市，隔年2001年九月也在台灣上市。
筆者因於2000年一月十八日中國時報時論廣場寫下『流感疫苗全民施打 划算』一文，文中特別介紹「克流感」在歐美上市後臨床醫師的新發現，受瑞士羅氏大藥廠邀，於上市前的2001年九月初在台北市醫師公會與台北市藥師公會各演講一堂「克流感」。
但3年間「克流感：Tamiflu」銷售量一直低迷，直到2005年底H5N1禽流感威脅亞、歐時，全世界各國CDC爭搶「克流感：Tamiflu」庫存，終於確認為史上最大的生物科技成功產業，訂單上兆！
筆者常說我比台灣CDC有早四年先見之明！況且台灣CDC也是我在1998年腸病毒71型大暴發後，於當年6月24日立法院郝龍斌聽證會促成，背書成員包括台大公衛學院院長陳建仁院士（前衛生署長、現國科會主委）、台大流行病所金傳春所長、台大同門師弟小兒感染科黃立民教授三人。1999年才有整合後的台灣CDC，也才有辦法應付2003年的SARS！
流感：
流感病毒是一種為害人類甚劇的冬天病毒，經飛沫傳播可以迅速造成流行性感冒大流行（簡稱流感），流感與感冒最大的區別就是肌肉酸痛、全身無力，前者更常見於冬天，在台灣尤其常暴發於聖誕節前後，這時溫度更適合流感病毒。眾所周知此病毒越冷越活躍，高溫（56-60℃）僅存活2小時至30分鐘，福馬林、優碘可殺死它。
流感病毒為80-120nm大小的RNA病毒，它內含8段基因片段核心RNA（1%）與蛋白質基質（70%），包括合成RNA的PB2、PB1、PA三者蛋白，決定病毒型的NP、M二者蛋白，功能未定的NS蛋白，而決定亞型的H與N就是向外展示病毒感染力的行動家蛋白。中層含雙脂層（22%），A型流感更有M2通道。外層即血球凝集抗原H與神經銨脢抗原N兩者突出狀蛋白。
流感病毒從冬天乾冷氣候大量散播，當碰到幼兒的上呼吸道接受體的引進，48小時的複製成千百倍病毒，再經由H與Sialic acid（唾液酸）接合，並動員N的凹槽結構去剪斷Sialic acid（唾液酸），才能順利脫離上呼吸道接受體往下呼吸道進逼，造成氣管炎與肺炎甚至死亡，這些大量的流感病毒會透過飛沫再傳給已經沒有抗體的65歲以上老人，造成更多肺炎與死亡。
在經濟層面流感使美國冬天損失100-150億美元的生產力，法國冬天損失5億歐元的生產力。而人命與醫療的損失更加龐大，光美國每年冬天就死亡2萬至4萬老人與花費150億美元健保醫療費用。
早期使用Amantadine與Rimantadine只能抑制M2通道使流感病毒複製降低、症狀減輕，但會嗜睡不適合成人使用，主因為促進Dopamine分泌，並局限於流感A可用，因M2只存在流感A。為改善此缺點，才會出現Relenza與「克流感：Tamiflu」。
克流感（Tamiflu）：
克流感是一種與Sialic acid（唾液酸）結構相同的化學結構物，只是用Hydrophobic group取代了Sialic acid（唾液酸）上的glycerol而已。當口服的克流感被吸收後30分鐘可以經肝臟的脂脢轉變成活性代謝物，循環至血液中，約在2-3小時後達到最高血液濃度。
如果克流感服用是在流感病毒侵入人體的前48小時，就可有效抑制病毒擴散，因為流感病毒侵入人體48小時後，剛好要利用N上的凹槽去剪斷H與Sialic acid（唾液酸）的聯結，這時候如果服用一顆75mg克流感，正好先把N上的凹槽填滿，就沒有辦法剪斷H與Sialic acid（唾液酸）的聯結，複製完的流感病毒就離不開上呼吸道接受體，漸漸的凋零，下呼吸道的流感病毒就減少一千倍，肌肉酸痛與骨頭酸痛自然消失，又因為不影響Dopamine分泌，故不會嗜睡，適合成人使用與A、B型流感，也包括H5N1禽流感。
克流感臨床試驗1998-1999年於NEJM、Lancet、JAMA發表，證明吃藥後可以減少流感病毒一百倍。發燒、咳嗽等症狀縮減1.3天或26小時。細胞激素（TNF、INF-a、IL-1&6）降低一千倍。兒童發燒、咳嗽等症狀縮減1.5-1.6天，中耳炎減少40%，抗生素使用減少24%。老人肺炎減少92%。
臨床試驗的副作用約有9.4%-9.9%的嘔吐、噁心，一般建議口服時加果汁可改善此副作用。
流感疫苗：
疫苗是解決病毒危害人類最佳的方法，流感疫苗分為兩種：
（一）活性減毒疫苗，好處是鼻噴劑，有效率在成人為92%，兒童接受度高。2006年12月14日NEJM發表其使用在小學有不錯的成果，A型流感比針劑死病毒低22%有效率（69% vs 47%），B型流感比針劑死病毒低34%有效率（83% vs 49%）。由於是活性病毒，所以只適合接種免疫健康的族群5-49歲。
（二）死病毒針劑疫苗，壞處是打針會痛、腫脹、發燒等副作用，但卻適用於＜5歲、＞49歲，以及免疫有缺陷的兒童與老人，比較符合防疫的目的，因為流感好發於＜5歲、＞49歲的兒童與老人。2007年10月4日NEJM發表一篇＞65歲老人施打此疫苗10年報告，發現可降低27%肺炎住院與減少48%死亡，成果非凡。
流感疫苗的設計都會包括三個成份：即A1、A3、B三種流感亞型。每年2月根據北半球流行的流感亞型決定最可能的A1、A3、B三種流感亞型成份，製成當年9-10月要施打的流感疫苗針劑。由於是死病毒疫苗，故優先給＜5歲、＞49歲的兒童、老人與醫護人員施打。
近年來更利用基因工程與基因片段合成疫苗（如英國的Fluvirin），值得期待。至於含汞的主因乃是為了抑菌的緣故，2007年9月27日NEJM發表的一篇研究，認為疫苗中微量的汞並不會影響7-10年後兒童的神經與心理變化，也就是與自閉症無關。
另外疫苗的佐劑鋁鹽會影響疫苗產生抗體的多寡（如GSK的禽流感疫苗因含佐劑鋁鹽可觸動Toll-like receptors產生較高的抗體）。
由於流感疫苗的A1、A3、B三種流感亞型成份，每一年都在變，所以流感疫苗必須每一年重打一次，目前全球比較重視的國家每一年約打掉2.5-3.0億劑疫苗，還不很普及（約4-5%），因為地球有60億人口呢！
禽流感H5N1：
人類流感的起源來自禽流感，尤其是雞瘟最直接。禽流感存在遠久，從演化的角度就可以看到，飛禽的鳥類已經演化到具有H0-H15、N1-N9的144種配對，而人類只有H1-H3、N1-N2的6種配對。這印證禽流感的演化，飛禽早於陸禽，而陸禽的鴨鵝又早於雞，故有雞瘟而絕少鴨瘟即是明證。
2006年田納西州St. Jude兒童治癌中心的韋伯斯特博士在美國CDC的「新興傳染性疾病」雜誌中提出『禽流感由飛禽傳遞陸禽再傳遞雞，引發雞瘟，進而感染人類』的新機轉。但過程中必須找到適合人傳人的呼吸道接受體才會有效率，至於是否透過豬的中間媒介仍是問號﹖
廣州是全世界禽流感的主要發源地，禽類飼養密度全球最高，港台是最靠近的流通管道之一，經由台商與小三通的串聯，危險度最高。
2005年全球H5N1人類禽流感疫情，主要近因是青海湖的鵝禽流感傳播，透過飛禽南北向與東西向的季節遷徙，已從東南亞、中國傳至中亞土耳其並遠至東歐匈牙利，目前H5N1禽流感已威脅到西歐的英國與北美加拿大。但真正的遠因是廣州1997年的H5N1傳人的禽流感疫情，並導致香港屠殺數千萬隻雞群。
2005年美國「三軍病理研究所」分子病理組主任陶本柏格博士，在「自然」雜誌發表1918年H1N1人類流感大瘟疫的病毒基因圖譜，証實是一種禽類基因突變在人類快速傳播的新型流感，毒性升高千倍。2006年陶本柏格博士更在美國CDC的「新興傳染性疾病」雜誌中，發表一張1916年飛鳥集體暴斃的鳥瘟證據圖。
這些科學證據告訴我們，大量的禽流感，證明H5N1基因正在突變，如果病毒找到更容易飛沫傳染的呼吸道接受體並大量複製，則就是爆發人類新型流感的警訊。
禽流感H5N1初傳人類的臨床特點：
從1997年香港兒童回福建探親感染禽流感H5N1，到2005-2006年禽流感H5N1第二波席捲東南亞、中亞等疫情，我們看到H5N1可以引起腸炎、腦炎卻沒有肺炎的案例（2005年2月17日NEJM），也發現H5N1比較喜歡侵襲養禽人家的兒童與年輕人，死亡率很高（超過50%），但傳染率不高，比較不像典型人類流感的飛沫傳染，倒像接觸傳染。
禽流感H5N1初期的肺炎常單側肺葉性像細菌感染，但後期又會發展為雙側性像病毒感染。血液檢查常看到，白血球過低、血小板過低、淋巴球過低的現象，代表病毒毒性很強可抑制人體骨髓造血機能（2005年9月29日NEJM），這些都像2003年SARS造訪人類的模式。
唯一不一樣的是，照顧禽流感H5N1重症病人的醫護人員比較少被感染？是機轉不同或是先服用克流感：Tamiflu呢？不得而知！
但有一項現象值得注意，H5N1的N receptor 已經對克流感：Tamiflu產生基因結構突變，抗藥性比率升高（2005年12月22日NEJM），所以禽流感H5N1疫苗才可能拯救人類。
禽流感H5N1疫苗：
雖然近2年來在發展快速禽流感基因檢測技術已可縮短至30分鐘至2小時內，而H5N1禽流感低效價疫苗（巴斯德）已經首度通過FDA上市，新型高效價疫苗（GSK含佐劑鋁鹽）也在歐洲上市。
新型疫苗技術（NIH & Emory大學）也在2007年8月9日的「科學」雜誌發表，可以對H5N1禽流感產生有效上呼吸道2-6 Sialic acid（唾液酸）聯結受體的保護抗體，而不是一般H5N1禽流感疫苗只產生下呼吸道2-3 Sialic acid（唾液酸）聯結受體的保護抗體而已。但這些只是科學的一小步，在對抗全球性的禽流感H5N1演變成人類新型流感戰役仍嫌不足。
禽流感H5N1席捲全球的啟示：
廣州1997年H5N1傳人的禽流感疫情，導致香港屠殺數千萬隻雞群。當時只驚動WHO與美國CDC的流感專家，並派一組研究人員深入廣州做流行病學調查。但只要懂得『禽流感由飛禽傳遞陸禽再傳遞雞，引發雞瘟，進而感染人類』機轉的學者，都可以意識到事態嚴重。
1997年禽流感H5N1傳人代表雞禽流感已經找到傳人的接受體，只是這個接受體存在下呼吸道2-3 Sialic acid（唾液酸）聯結受體處，比較不容易有效率人傳人造成新型流感全球大流行。
2005年H5N1傳人的禽流感疫情，則是青海湖鵝禽流感暴發，因比雞禽流感在演化上更往前，基因變異更大，疫情也更擴大令人擔心。2007年9月中國廣州更暴發鴨H5N1禽流感疫情，基因變異大，疫情也令人擔心。
由廣州這個禽類飼養密度全球最高，候鳥遷徙頻繁，全球流感發源地，一到冬天就應注意H5H1禽流感動向。再加上2005-2006年的兩年間H5N1病毒已遍佈整個東南亞，尤其是印尼、泰國、越南、中國等地最嚴重。
禽流感H5N1如果要像1918年H1N1一樣，席捲全球造成2000-5000萬人死亡的首要條件，就是要演化出一套容易人傳人的飛沫傳播模式，也就是可以對H5N1禽流感產生有效上呼吸道2-6 Sialic acid（唾液酸）聯結接受體的契合，才容易飛沫傳播給周遭的別人。至於初期容易侵犯兒童與年輕人，目前都已具備，只是死亡率仍太高（50%，要下降至2.5%），傳染率太低（0.00005%，要上升至25%）。
（本文乃2年來在敏盛醫院每星期三中午為台大住院醫師R1-R3上課的70%內容，原稿根據225張Power point與3片影片講述，內容引用NEJM超過25篇，此演講內容製作成CD，送給美國CDC顧問Emory大學麥吉教授與長兄郭明實醫師，獲得高度肯定）
郭明裕 醫師 中華民國基層醫療協會常務理事(2,3,4,5屆)
衛生署檢疫總所顧問(1994-1998)
衛生署疾病管制局腸病毒諮詢委員(1999-2005)
台灣疫苗推動聯盟發起人(2007)
桃園縣醫師公會理事(16,17,18,19屆)
敏盛新生兒科教學主治醫師*顧問(2005-2007)